Positive Remimazolam-Studiendaten in europäischer Phase-III-Studie


Das Pharmaunternehmen PAION AG gab jetzt positive Studiendaten aus der EU-Phase-III-Zulassungsstudie mit Remimazolam in der Allgemeinanästhesie bekannt. In der Studie mit 424 Patienten erreichte Remimazolam sowohl den primären als auch die wichtigen sekundären Endpunkte.

In der randomisierten, einfach-blinden, Propofol-kontrollierten, konfirmatorischen Phase-III-Studie wurden 424 ASA-III/IV-Patienten (American Society of Anesthesiologists-Klassifizierung III-IV) aufgenommen, die sich an mehr als 20 europäischen Studienzentren einem geplanten Eingriff unterzogen. Das primäre Studienziel bestand darin, zu zeigen, dass Remimazolam in seiner Wirksamkeit zur Einleitung und Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhesie während einer geplanten Operation im Vergleich zu Propofol nicht unterlegen ist (“Non-Inferiority”).

Als primärer Wirksamkeitsendpunkt wurde die anästhetische Wirkung von Remimazolam und Propofol als prozentualer Zeitanteil eines Narcotrend-(NCT)-Index unter 60 (Narkosetiefe) während der Aufrechterhaltungsphase der Allgemeinanästhesie definiert. In der Schlussanalyse wurde die Nichtunterlegenheit mit einem NCT-Index unter 60 in 95,7 % (n = 235) der Zeit mit Remimazolam und 99,1 % (n = 92) mit Propofol bei einem Signifikanzniveau von p = 0,0001 gezeigt.

Das sekundäre Hauptziel war es, eine verbesserte hämodynamische Stabilität im Vergleich zu Propofol zu zeigen. Die hämodynamische Stabilität wird durch die Vermeidung eines intraoperativen Abfalls des mittleren arteriellen Blutdrucks (MAP) zwischen Anästhesiebeginn und 15 Minuten nach dem ersten Hautschnitt sowie durch die Verwendung von Vasopressoren gemessen.

Obwohl aufgrund der Art der gewonnenen Daten Anpassungen in der statistischen Prüfung erforderlich waren, konnte mit einer Anzahl hämodynamischer Ereignisse pro Patient von 62,62 ± 39,46 (n = 270) mit Remimazolam und 71,03 ± 41,12 (n = 95) mit Propofol eine statistisch signifikant überlegene hämodynamische Stabilität von Remimazolam im Vergleich zu Propofol gezeigt werden (p = 0,0151).

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Der Lebenszyklus der Ohrenqualle hängt vom Mikrobiom ab

Veterinärmedizin


CAU-Forschungsteam weist am Beispiel von Aurelia aurita Zusammenhänge zwischen der mikrobiellen Besiedlung und der Reproduktion mariner Nesseltiere nach

Alle mehrzelligen Lebewesen weisen eine aus einer unvorstellbar großen Anzahl von Mikroorganismen bestehende Besiedlung ihres Körpergewebes auf. Wirtslebewesen und Mikroben haben sich in der Entstehungsgeschichte des vielzelligen Lebens von Beginn an gemeinsam entwickelt. Das natürliche Mikrobiom, also die Gesamtheit dieser Bakterien, Viren und Pilze, die in und auf einem Körper leben, spielt daher eine fundamentale Rolle für das Funktionieren des Gesamtorganismus: Es unterstützt beispielsweise bei der Nährstoffaufnahme, wehrt Krankheitserreger ab und kommuniziert sogar mit dem Nervensystem. Ein Forschungsteam vom Institut für Allgemeine Mikrobiologie (IfAM) der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) unter Leitung von Professorin Ruth Schmitz-Streit hat nun die Bedeutung des natürlichen Mikrobioms für das gesunde Funktionieren des Organismus und die Fortpflanzung bei einfachen Meereslebewesen am Beispiel der Ohrenqualle Aurelia aurita untersucht. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler zeigten, dass Tiere ohne eine natürliche Mikrobenbesiedlung in ihrer Fitness eingeschränkt sind und ein entscheidender Wandlungsprozess ihres in mehreren Stadien ablaufenden Fortpflanzungszyklus gänzlich unterbunden wird. Ihre Ergebnisse veröffentlichten die Forschenden im Rahmen des CAU-Sonderforschungsbereichs (SFB) 1182 „Entstehen und Funktionieren von Metaorganismen“ gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen vom GEOMAR Helmholtz-Zentrum für Ozeanforschung Kiel kürzlich in der Fachzeitschrift mBio.

Mikrobiom bestimmt Fitness und Fortpflanzung mit

Die neue Studie des Kieler Forschungsteams beruht auf einer früheren Arbeit, in der die Zusammensetzung des natürlichen Mikrobioms der Ohrenqualle bestimmt wurde. Die Tiere verfügen, ähnlich wie viele andere marine Nesseltiere auch, über eine komplexe, aus einigen Hundert verschiedenen Arten zusammengesetzte Mikrobenbesiedlung. Dieses Mikrobiom erweist sich weitgehend unabhängig von der geografischen Herkunft und dem Mikrobenvorkommen im Umgebungswasser als sehr stabil. Seine Zusammensetzung wird daher vermutlich vor allem durch den Wirtsorganismus selbst gesteuert und besteht hauptsächlich aus zahlreichen verschiedenen, sogenannten gramnegativen Gammaproteo-Bakterien.

Die Forschenden führten nun umfassende Experimente zu den Auswirkungen des Mikrobioms auf Fitness und Reproduktion der Quallen durch. „Dazu haben wir zunächst die Polypen der Qualle mit einer antibiotischen Behandlung keimfrei gemacht und die Auswirkungen auf den Organismus untersucht“, erklärt Dr. Nancy Weiland-Bräuer, Wissenschaftlerin in der Arbeitsgruppe Molekularbiologie der Mikroorganismen am IfAM und SFB 1182-Mitglied. „Zum einen zeigte sich, dass diese Polypen im Vergleich um ein Drittel kleiner blieben. Zum anderen beobachteten wir vor allem gravierende Auswirkungen auf die ungeschlechtliche Fortpflanzung der Tiere, die ohne vorhandenes Mikrobiom ganz zum Erliegen kommen kann“, so Weiland-Bräuer, die auch im CAU-Forschungsschwerpunkt „Kiel Marine Science“ (KMS) aktiv ist.

Vom Polyp zur Medusa – natürliches Mikrobiom macht’s möglich

Ohrenquallen durchlaufen eine komplexe Abfolge mehrerer Lebensstadien, bei denen sie sukzessive von einer ortsfesten Lebensweise – dem Polyp – am Meeresboden schließlich zu einem frei im Wasser schwimmenden Stadium als ausgewachsene Medusen übergehen. Die Anwesenheit eines natürlichen Mikrobioms ist also offenbar Voraussetzung für den ungestörten Ablauf dieses Prozesses. Fehlte den Polypen im Experiment die mikrobielle Besiedlung, kam dieser Lebenszyklus an einem Punkt schließlich ganz zum Erliegen: Das Freisetzen des ersten frei im Wasser lebenden Stadiums – der Ephyren – ist unter keimfreien Bedingungen nicht möglich. Dass diese Unterbrechung kein Effekt der Antibiotika-Gabe war, konnten die Forschenden mit einem Wiederbesiedlungs-Experiment zeigen: Siedelten sie die charakteristischen Mikrobenarten erneut auf den keimfrei gemachten Polypen an, stellte sich auch der normale Ablauf der Reproduktion wieder ein.

In weiteren Versuchen untersuchten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler zudem einen möglichen Zusammenhang zwischen dem natürlichen Mikrobiom und der Abwehr von Krankheitserregern. Es zeigte sich, dass die keimfreien Polypen kaum in der Lage waren, Schadorganismen abzuwehren. „Die Anwesenheit des natürlichen Mikrobioms machte sie dagegen toleranter gegenüber den Erregern und sie konnten in ihrer Anwesenheit überleben und sich reproduzieren“, fasst Erstautorin Weiland-Bräuer zusammen. Daraus schlossen die Kieler Forschenden, dass das Mikrobiom auch bei der Ohrenqualle offenbar eine Schutzfunktion übernimmt. Ähnlich wie Mikroorganismen an der Immunabwehr höherer Lebewesen beteiligt sind, übernehmen sie auch bei den nur aus zwei Gewebeschichten aufgebauten Quallen möglicherweise die Aufgabe eines Schutzschildes, der den Organismus vor dem Eindringen von Schädlingen bewahrt.

Aussagekraft eines einfachen Modellorganismus

Bei der Erforschung möglicher ursächlicher Zusammenhänge in den Interaktionen von Mikrobiom und Wirtslebewesen spielen sogenannte Modellorganismen eine wichtige Rolle. Diese in der Regel einfach aufgebauten Lebewesen helfen dabei, mögliche Gesetzmäßigkeiten zu erkennen, die aufgrund der wesentlich größeren Komplexität der Wechselwirkungen von Mikroben und Wirtszellen bei höheren Lebewesen einschließlich des Menschen verborgen bleiben. Während die Ohrenqualle in der Untersuchung physiologischer und ökologischer Aspekte des marinen Lebens schon seit Langem genutzt wird, setzen Forschende sie erst seit einigen Jahren als Modellorganismus in der Mikrobiomforschung ein. „Allgemein eignet sich Aurelia aurita hervorragend als Modell, um die Auswirkungen des Mikrobioms auf die Gesundheit und Fitness mariner Lebewesen zu erforschen“, betont Schmitz-Streit, Leiterin der Arbeitsgruppe Molekularbiologie der Mikroorganismen am IfAM, und zweier Teilprojekte innerhalb des SFB 1182. „Neue Einsichten über die Rolle des Mikrobioms bei der Reproduktion dieser einfach organisierten Meerestiere sind zudem speziell für das Verständnis von Veränderungen der Meeresumwelt von großer Bedeutung“, so Schmitz-Streit weiter.

Quallenblüte wahrscheinlich Folge des Klimawandels

Dies zeigt sich zum Beispiel an sogenannten Quallenblüten – also dem massenhaften, ungewöhnlich schnellen und starken Auftreten bestimmter Quallenarten in verschiedenen Meeresregionen, deren Ursachen Forschende in durch den Klimawandel verursachten Veränderungen der Lebensbedingungen im Meer vermuten. Diese Blüten haben einen signifikanten Einfluss auf die Zusammensetzung und Struktur ökologischer Gemeinschaften. Sie reduzieren zum Beispiel die Nahrungsverfügbarkeit in marinen Ökosystemen und wirken sich damit unter anderem negativ auf die Fischbestände aus. Dabei ist die Ohrenqualle beispielsweise in der Ostsee gewissermaßen ein Indikator, die solche Veränderungen deutlich sichtbar macht. Ein besseres Verständnis der mikrobiellen Einflüsse auf den Lebenszyklus und die Fortpflanzung dieser Tiere könnte künftig dabei helfen, mehr über die Zusammenhänge einer Veränderung der Meeresumwelt mit der starken Vermehrung der Quallen zu erfahren.

Originalpublikation:
Nancy Weiland-Bräuer, Nicole Pinnow, Daniela Langfeldt, Anna Roik, Simon Güllert, Cynthia M. Chibani, Thorsten B. H. Reusch, Ruth A. Schmitz (2020): The native microbiome is crucial for offspring generation and fitness of Aurelia aurita. mBio First published 17. November 2020
https://doi.org/10.1128/mBio.02336-20

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Ethiopian military has taken ‘full control’ of Tigray capital, chief of staff says



Issued on: Modified:

Ethiopian federal forces have taken “full control” of the Tigray region’s capital Mekelle, the military’s chief of staff Birhanu Jula said in a statement posted on the military’s official Facebook page on Saturday evening.

Authorities had said earlier that government forces were in the final stages of an offensive in the region and would take care to protect civilians in Mekelle, a city of 500,000 people.

There was no immediate comment from the Tigrayan forces in the northern region who have been fighting government troops.

Claims from all sides are difficult to verify since communications links to the region have been down and access has been tightly controlled.

Thousands have been killed since fighting started on November 4, when Ethiopian Prime Minister Abiy Ahmed – 2019 Nobel Peace Prize winner – ordered military operations against Tigray’s ruling party, the Tigray People’s Liberation Front (TPLF).

>> Tigray conflict threatens to ‘catalyse’ tensions elsewhere in Ethiopia

Tens of thousands more have streamed across the border into Sudan, and displacement within Tigray is believed to be widespread. 

Eritrea drawn in

Earlier on Saturday, the Tigray regional government accused Abiy of teaming up with Isaias Afwerki, president of neighbouring Eritrea, for the assault on Mekele.

“The Tigray regional state would like it to be known to friends and enemies alike that it will give proportional response to the massacres and property damages being done by those fascists,” it said. 

Ethiopia has denied enlisting Eritrean military support against Tigray but has acknowledged using Eritrean territory.

>> ‘A race against time’: Sudan struggles with refugee influx from Ethiopia’s Tigray

Residents of the border city of Humera in western Tigray told AFP that shells fired from Eritrea hit both residential and commercial structures during fighting earlier this month.

At least one rocket fired from Tigray targeted Eritrea’s capital Asmara on Friday night, regional diplomats told AFP. There were no reports of casualties or damage.

The TPLF claimed responsibility for rockets fired towards Asmara two weeks ago, but there was no immediate claim of responsibility for the latest attack. 

The TPLF dominated Ethiopian politics for nearly three decades before Abiy came to power in 2018, and it fought a brutal border war with Eritrea that killed tens of thousands between 1998 and 2000.

Abiy won his Nobel in large part for initiating a rapprochement with Isaias in 2018. 

Concern for civilians

Global concern about the conflict has heightened in recent days with world leaders and human rights groups warning of possible rules of war violations. 

The United Nations has spent weeks lobbying — so far unsuccessfully — for full access to Tigray.

Abiy’s office said this week it would open a “humanitarian access route”. Hundreds of UN and international NGO workers are currently in Mekele, but they are grappling with shortages of food, cash and other essentials. 

The International Committee of the Red Cross said it had received “1,300 requests from people in Ethiopia and abroad frantically looking to contact their relatives,” adding, “We know this is just the tip of the iceberg.”

Pope Francis on Saturday tweeted for “everyone to pray for #Ethiopia where armed clashes have intensified and are causing a serious humanitarian situation”. 

Abiy’s government has said the military campaign in Tigray was triggered by attacks by pro-TPLF forces on federal army camps in Tigray in early November. 

Abiy has repeatedly snubbed international calls for a halt to fighting and negotiations with TPLF leaders, saying they need to be disarmed and apprehended. 

On Friday, he met with three African ex-leaders — Joaquim Chissano of Mozambique, Ellen Johnson Sirleaf of Liberia and Kgalema Motlanthe of South Africa — dispatched by the African Union as mediators.

An AU statement said Abiy told envoys that military operations in Tigray “would not last long”.

The military expects to take control of Mekele “within a few days”, according to a report Saturday from state-affiliated Fana Broadcasting Corporate.

(FRANCE 24 with AFP and REUTERS)



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Tough rebuilding ahead for devastated city of Agdam



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Azerbaijan has been moving further into territory it retook from Armenian forces in the Nagorno-Karabakh conflict, after a Russian-brokered peace deal on November 9. FRANCE 24 reports from the city of Agdam – formerly an industrial hub, now reduced to rubble – where the cost of rebuilding looks colossal.

Agdam was an Azerbaijani city once home to some 40,000 people before it fell to Armenian forces in 1993 during the first Nagorno-Karabakh war. Three decades on, Azerbaijani forces have retaken it.

But they have returned to find that a single mosque is the only building still standing in the city – with houses stripped bare.

“How is it possible to destroy a town like this, to destroy all these houses?” said Kasimov Mehmetoglu, a member of political party New Azerbaijan. “You should have seen what it was like at the time, it was beautiful, modern. They knew they were never going to live here. They couldn’t live here, they destroyed everything.”

Demining is an urgent priority as well as rebuilding: Agdam is riddled with mines, as are all the other buffer zones Azerbaijan retook in the Nagorno-Karabakh conflict. “We estimate that it will take 3 to 5 years for people to be able to come back and live here, but 15 years to remove every last mine,” said Idriss Ismayilov, who works for the Azerbaijan National Agency for Mine Action.

Azerbaijani authorities estimate the damage to retaken areas at over $100 billion (€84 billion), and is preparing massive compensation lawsuits against Armenia.

Analysts said the Russian-brokered deal to end the conflict benefitted all the players concerned – Azerbaijan, Russia and Turkey – except Armenia.

Click on the video player above to watch FRANCE 24’s report.

 



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Eritrea hit by rocket fire as Ethiopia presses ahead with Tigray offensive



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Eritrea’s capital came under fire from Ethiopia’s breakaway Tigray region Friday, raising fears that Ethiopia’s internal conflict could spread as leader Abiy Ahmed resisted calls for dialogue.

For more than three weeks now, Ethiopia and Tigray have engaged in fierce fighting that the International Crisis Group said Friday had left thousands dead “including many civilians as well as security forces”.

On Friday night, at least one rocket fired from the northern Tigray region targeted neighbouring Eritrea, four regional diplomats told AFP.

Abiy, the winner of last year’s Nobel Peace Prize, announced Thursday a “third and final phase” in his campaign against leaders of the Tigray People’s Liberation Front (TPLF).

Global concern remains centred on the half a million residents of Mekele, Tigray’s regional capital, which the army says it has encircled ahead of the threatened attack.

 

World leaders and human rights groups have warned such a strike could violate rules of war and were calling for urgent mediation.

Pope Francis was among those worried about the intensifying fighting, growing loss of life and displacement, Vatican media head Matteo Bruni said Friday.

Abiy announced military operations in Tigray on November 4 after months of friction between his government and the TPLF, which dominated Ethiopian politics for nearly three decades before Abiy took office in 2018.

The prime minister has refused to negotiate with the TPLF and dismissed calls for dialogue as “interference” in Ethiopia’s internal affairs.

On Friday he met with three African ex-leaders — Joaquim Chissano of Mozambique, Ellen Johnson Sirleaf of Liberia and Kgalema Motlanthe of South Africa — dispatched this week by the African Union as mediators.

‘Enforce rule of law’

In a statement issued after their meeting in Addis Ababa, Abiy said he appreciated “this gesture and… the steadfast commitment this demonstrates to the principle of African solutions to African problems”.

Even so, the government has a “constitutionally mandated responsibility to enforce rule of law in the region and across the country,” his office said in a statement.

“Failure to do so would further a culture of impunity with devastating cost to the survival of the country,” it said.

UN chief Antonio Guterres welcomed the talks with the AU envoys and urged all parties to “peacefully resolve the conflict”.

The UN Secretary-General also stressed the need “to ensure the protection of civilians, human rights and access for humanitarian assistance to the affected areas”.

The Tigrayan government, meanwhile, said Friday the federal army was bombarding towns and villages and inflicting heavy damage, although it did not specifically mention Mekele.

“Our struggle will continue from every direction until the self-determination of the People of Tigray is guaranteed and the invading force is driven out,” Tigrayan authorities said in a statement read on regional television.

A communications blackout in Tigray has made it difficult to verify claims from both sides on the fighting.

Hostilities have erupted in a year when the 55-member AU — which is headquartered in Addis Ababa — resolved to play a more prominent role in resolving conflicts across the continent under the slogan “Silencing the Guns”.

Fresh strike on Eritrea

At least one rocket fired from Tigray targeted neighbouring Eritrea Friday night, four regional diplomats told AFP, the second such attack since Ethiopia’s internal conflict broke out earlier this month.

There was no immediate confirmation of how many rockets were fired, where they landed, and any casualties or damage caused.

The TPLF has accused Ethiopia of enlisting Eritrean military support in the fighting, a charge Ethiopia denies.

The group claimed responsibility for similar strikes on Eritrea two weeks ago, but there was no immediate comment from its leaders Friday.

Abiy, who ordered the “final” offensive on TPLF forces in Mekele after the lapsing of a deadline for their surrender earlier this week, said “great care” would be taken to protect civilians and spare the city from severe damage.

Humanitarian crisis                  

The prospect of a full-scale attack accelerated diplomatic efforts this week to resolve the conflict, with the UN Security Council holding its first meeting on Tigray and US and European officials urging restraint.

French Foreign Minister Jean-Yves Le Drian, who met his Ethiopian counterpart Demeke Mekonnen in Paris on Thursday, called for urgent measures to protect civilians as the humanitarian fallout from the crisis worsened across the region.

The UNHCR said Friday that nearly 100,000 Eritrean refugees in Tigray could run out of food as early as Monday if supplies could not reach them.

In eastern Sudan, meanwhile, where more than 40,000 refugees have escaped the fighting in Tigray, local authorities are struggling to meet the sudden surge in demand for food, shelter and other life-saving essentials.

(AFP)

 



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Ethiopia’s Abiy meets African Union envoys, rejects talks with Tigray leaders



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Ethiopian Prime Minister Abiy Ahmed again ruled out dialogue with the leaders of the defiant Tigray region Friday, but said he was willing to speak to representatives “operating legally” there during a meeting with African Union special envoys trying to end the deadly conflict between federal troops and the region’s forces.

The meeting came as the Ethiopian News Agency reported the military’s capture of several key towns around the Tigray capital, Mekelle, as more people fled the city ahead of a promised “final phase” of the offensive.

The conflict has threatened to spill over to Ethiopia’s neighbouring countries, with an exodus of civilians crossing the border into Sudan to flee the fighting.

On Friday night, at least one rocket fired from Tigray region targeted neighbouring Eritrea in the second such attack since the conflict broke out, according to regional diplomats.

“There was one rocket coming from Tigray that seems to have landed south of [the Eritrean capital] Asmara,” a diplomat told AFP, noting there was no immediate information available on casualties or damages.

A second diplomat said there were reports of another rocket striking a neighbourhood in Asmara, but this remained unconfirmed.

Ethiopian forces capture Tigrayan town

The Ethiopian military on Friday said it had seized control of the town of Wikro, 50km (30 miles) north of Mekelle a day after the government said it was beginning the “final phase” of an offensive in the northern region.

Federal forces have captured Wikro “and will control Mekelle in a few days”, Lieutenant-General Hassan Ibrahim said in a statement. Government troops had also taken control of several other towns, he added.

Claims by all sides in the three-week-old conflict between government and Tigray People’s Liberation Front (TPLF) forces however have been impossible to verify because phone and internet connections to the region are down and access to the area is tightly controlled.

On Sunday, the government gave the TPLF until Wednesday to lay down arms or face an assault on Mekelle, a city of 500,000 people, raising fears among aid groups of extensive civilian casualties.

Abiy accuses Tigrayan leaders of starting the war by attacking federal troops at a base in Tigray on November 4. The TPLF says the attack was a pre-emptive strike.

Abiy meets AU envoys

The Ethiopian prime minister received at his office in Addis Ababa on Friday three African ex-leaders – Joaquim Chissano of Mozambique, Ellen Johnson Sirleaf of Liberia and Kgalema Motlanthe of South Africa – dispatched this week by the AU as mediators.

In a statement issued after their meeting, Abiy said he appreciated “this gesture and… the steadfast commitment this demonstrates to the principle of African solutions to African problems”.

Even so, the government has a “constitutionally mandated responsibility to enforce rule of law in the region and across the country”, he said.

Many attempts, he added, had been made to negotiate with the TPLF before military action was ordered on November 4. 

(FRANCE 24 with AFP, AP and REUTERS)



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COVID-19: Seltene Zellen im Blut weisen auf schweren Verlauf hin

Pneumologie


Ein Forschungsteam mit Beteiligung des Exzellenzclusters „Precision Medicine in Chronic Inflammation“ (PMI) hat bestimmte Zelltypen im Blut identifiziert, die auf schwere Krankheitsverläufe bei COVID-19 hindeuten. 

Bei schweren Verläufen einer COVID-19-Erkrankung spielen nicht nur die üblicherweise als Immunzellen bezeichneten Zelltypen eine Rolle. Insbesondere unreife Vorläuferzellen im Blut, die normalerweise nur im Knochenmark vorkommen und die dort erst durch Reifung zu Blutzellen werden, weisen auf einen besonders schweren Verlauf der Erkrankung hin und könnten zu vielen der klinischen Komplikationen bei COVID-19 beitragen, wie ein internationales Forschungsteam unter Beteiligung des Exzellenzclusters „Precision Medicine in Chronic Inflammation“ (PMI) zeigen konnte.

Die neuen Erkenntnisse haben die Forschenden der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU), des Universitätsklinikums Schleswig-Holsteins (UKSH) und der Universitäten Bonn, Köln, Lübeck, Tübingen und Nijmegen sowie des Forschungszentrums Borstel – Leibniz Lungenzentrum und des Deutschen Zentrums für neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) gemeinsam mit Kollegen des nationalen DFG Forschungsverbundes „Deutsche COVID-19 OMICS Initiative“ (DeCOI) im Fachmagazin „Immunity“ publiziert.

Auf der Suche nach einem Biomarker für einen schweren COVID-19-Verlauf

Infektionen mit dem neuartigen Coronavirus SARS-CoV2 nehmen sehr unterschiedliche klinische Verläufe. Während viele mild oder sogar symptomlos verlaufen, können sie insbesondere bei älteren Menschen auch lebensbedrohlich werden. In diesen schweren Formen, die einen Krankenhausaufenthalt notwendig machen, können neben einer Lungenentzündung auch weitere Organe wie das Herz oder die Niere mitbetroffen sein. Hierbei spielt eine fehlgeleitete Entzündungsreaktion eine wichtige Rolle. Darüber hinaus deuten immer mehr Befunde darauf hin, dass Schäden an kleinen Blutgefäßen und eine zu starke Blutgerinnung entscheidende Faktoren für schwere Verläufe sind. So sind Blutgerinnsel in der Lunge eine der häufigsten direkten Todesursachen bei COVID-19.

„Trotz zahlreicher Studien wissen wir immer noch relativ wenig darüber, was den Krankheitsverlauf und die Schwere der Erkrankung beeinflusst. Welche Zelltypen spielen hier wann eine wichtige Rolle? Und können wir auf diese Weise bestimmte molekulare Fingerabdrücke im Blut identifizieren, die schon früh auf einen schweren Verlauf hinweisen? Das waren Fragen, die wir uns am Anfang gestellt haben. Letztlich haben uns genau diese Serienaufnahmen der Krankheit zu vorher unbeachteten Zelltypen geführt, die charakteristisch für eine schwere COVID-19-Erkrankung sind“, erklärt einer der federführenden Autoren der Studie, Prof. Philip Rosenstiel, Direktor des Instituts für klinische Molekularbiologie (IKMB) der CAU und des UKSH und Vorstandsmitglied im Exzellenzcluster PMI.

Zwei unreife Blutzelltypen charakteristisch für schweren Verlauf

Untersucht hat das Team dazu Blutproben von Patienten, die an den Universitätskliniken in Kiel, Bonn, Köln und Nijmegen wegen einer COVID-19-Erkrankung stationär behandelt wurden. Bei einer Gruppe von 14 Erkrankten wurden die im Blut vorkommenden Zellen in einer Zeitserie, also zu verschiedenen Zeitpunkten während der Erkrankung, analysiert. Als Vergleichsgröße dienten Blutproben gesunder Personen. „Das Besondere ist, dass wir mithilfe der sogenannten Einzelzellgenomik Hunderttausende Zellen durch Sequenzierung parallel analysiert haben und damit auch seltenere Zelltypen identifizieren konnten“, erklärt Dr. Joana Pimenta Bernardes, Nachwuchswissenschaftlerin des Exzellenzclusters PMI und Postdoc am IKMB, die gemeinsam mit den anderen beiden jungen Forschenden Dr. Florian Tran, Clinician Scientist des Exzellenzclusters PMI, und Dr. Neha Mishra Erstautorin der Studie ist. Mishra, die als Postdoc ebenfalls am IKMB forscht, erklärt weiter: „Zusammen mit anderen Daten wie klinischen Laborwerten und Messungen von Entzündungsbotenstoffen konnten wir eine Art Fingerabdruck, eine Signatur, der veränderten Funktionsweise dieser Zellen, erstellen und über die Zeit verfolgen.“

Signaturen von zwei unreifen Zelltypen sind demnach für die COVID-19-Erkrankung besonders charakteristisch: von Vorläuferzellen von Blutplättchen (Megakaryozyten) und von unreifen roten Blutkörperchen. „Das ist vor allem überraschend, weil diese Vorläuferzellen sich normalerweise nicht im Blut, sondern im Knochenmark befinden“, erklärt Tran. „Wir kennen solche Ausschwemmungen von Vorläuferzellen ins Blut von schwerkranken Patientinnen und Patienten, etwa bei einer bakteriellen Sepsis. Für COVID-19 ist dies bisher so nicht beschrieben worden“, so Tran weiter.

„Mithilfe unserer Analysen konnten wir ein sehr detailliertes Bild von den zellulären Veränderungen während des gesamten Krankheitsverlaufs zeichnen. Während bisher vor allem die Immunzellen Beachtung fanden, konnten wir mit den Vorläuferzellen nun auch Zelltypen finden, die bisher übersehen worden sind“, sagt einer der Senior-Autoren Joachim Schultze, Professor an der Universität Bonn und Direktor für Systemmedizin am Deutschen Zentrum für neurodegenerative Erkrankungen (DZNE).

Mögliche Erklärung für Gerinnungsprobleme bei COVID-19 gefunden

Besondere Einblicke bekamen die Wissenschaftler durch eine Gruppe von 39 COVID-19-Patienten, die in Nijmegen auf der Intensivstation behandelt worden waren, also besonders schwere Verläufe hatten. Auffällig war hier, dass bei den Personen, die an der Erkrankung verstarben, während des Krankheitsverlaufs die Signatur der Megakaryozyten und der Vorläuferzellen der roten Blutkörperchen deutlich stärker ausfiel, als bei den Personen, die die Intensivstation später wieder verlassen konnten. „Die Megakaryozyten spiegeln ein bekanntes COVID-19-Problem wieder: Blutplättchen sind zuständig für die Blutgerinnung und eine der häufigsten direkten Todesursachen bei COVID-19 sind Gerinnungsprobleme. Die aktivierten Megakaryozyten im Blut bringen möglicherweise Blutplättchen hervor, die leichter aggregieren und damit zu den Gerinnungsproblemen führen“, sagt Rosenstiel. Die Zunahme der Vorläuferzellen der roten Blutkörperchen deutet auf einen Sauerstoffmangel hin und ist als Notfallreaktion bei schweren Lungenerkrankungen bekannt.

Gemeinsam zum Erfolg

Die Studie wurde durch das bundesweite Konsortium, der „Deutschen COVID-19 OMICS Initiative“ (DeCOI), ermöglicht und entstand unter Mitwirkung von Partnern aus dem „Human Cell Atlas“, einem internationalen Konsortium zur Einzelzellanalyse. „Nur durch diese Teamarbeit konnten die komplexen Analysen und die Interpretation der Daten überhaupt in der kurzen Zeit bewältigt werden“, sagt Schultze, der auch Koordinator von DeCOI ist.

„Durch die vorliegende Arbeit haben wir eine Grundlage für diagnostische Testverfahren geschaffen, die anhand von Blutproben bereits früh einen schweren Krankheitsverlauf erkennen. Damit könnte die Versorgung besonders schwer betroffener Patientinnen und Patienten gezielt verbessert werden“, betont einer der Senior-Autoren Professor Stefan Schreiber, Direktor der Klinik für Innere Medizin I, UKSH, Campus Kiel, Direktor am IKMB, Sprecher des Exzellenzclusters PMI. „Besonders freut es mich, dass drei Nachwuchswissenschaftlerinnen und Nachwuchswissenschaftler des Exzellenzclusters PMI als Erstautorinnen und –autoren maßgeblich an dieser Arbeit beteiligt waren, darunter auch einer unserer Clinician Scientists. Das zeigt, wie gerade die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der nächsten Generation exzellente Forschung mit Relevanz für die Gesellschaft leisten.“

Über DeCOI

DeCOI ist ein nationales Netzwerk zahlreicher Genomforschenden von mehr als 45 Institutionen, die in dem Konsortium ihre Expertise und Sequenzierinfrastruktur bündeln, um einen wissenschaftlichen Beitrag zur Bewältigung der COVID-19-Pandemie zu leisten. DeCOI basiert auf dem von der DFG geförderten Netzwerk von Next-Generation-Sequencing (NGS)-Kompetenzzentren, das Expertise in der Sequenzierung und NGS-Datengenerierung zusammenführt. Das Deutsche Humangenomphänomen-Archiv (GHGA) und das NFDI4Microbiota-Konsortium sind die anderen großen Gründungskonsortien von DeCOI, die erweiterte Expertise in Datenmanagement und Datenanalyse anbieten.

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Hospitalisierte COVID-19-Patienten: Frühe CPAP-Einsatz könnte Leben retten

Pneumologie


Mit einer bereits existierenden Therapie, die zu einem frühen Zeitpunkt eingesetzt wird, lässt sich das Leben von hospitalisierten COVID-19-Patienten retten. Das geht aus einer neuen Studie hervor.

Dr. Luigi Sedda von der Lancaster University (Großbritannien) analysierte gemeinsam mit Kollegen Outcomes aus den Lehrkrankenhäusern in Wrightington, Wigan und Leigh. Sedda erklärt: „Wir zeigen, dass der Einsatz eines kontinuierlichen positiven Atemwegsdrucks (CPAP) in den ersten Tagen des Krankenhausaufenthaltes zwischen 10 und 20 Prozent der Patienten zu retten scheint. Es ist jedoch wichtig zu betonen, dass dies eine Pilotstudie mit einer kleinen Stichprobengröße war.“

Das von Dr. Abdul Ashish geleitete Team verwendete die CPAP-Geräte bei Patienten mit COVID-19, die am Royal Albert Edward Infirmary in Wigan stationär aufgenommen wurden.

Bei Patienten mit schwerem akutem respiratorischen Syndrom (ARDS) kann COVID-19 dazu führen, dass die Lunge kollabiert. Die Verwendung einer CPAP-Behandlung hilft, die Lunge offen zu halten und erleichtert das Atmen.

Die von dem Team durchgeführten Untersuchungen haben gezeigt, wie die CPAP-Behandlung in einer Station mit geringen Ressourcen im ganzen Land und weltweit, wo die Verfügbarkeit von Intensivbetten begrenzt ist, effektiv durchgeführt werden kann. Die Forschungsergebnisse haben nach Angaben der Autoren bisher fast hundert Patienten im Royal Albert Edward Infirmary geholfen.

Ashish erklärt: „Wenn man eine CPAP zu einem frühen Zeitpunkt während der stationären Behandlung anwendet, verschlechtert sich der Zustand des Patienten nicht, wodurch invasive Beatmungstechniken vermieden werden. Dadurch, dass die CPAP leicht verfügbar ist und auch in der stationären Umgebung eingesetzt werden kann, konnten wir zeigen, dass sie bei einer frühen Verwendung sehr effektiv darin sein kann, eine schwere COVID-19-Pneumonie zu behandeln.“

„Wir gehören zu den ersten, die eine stationäre CPAP im Nordwesten des Landes einsetzen, und haben lokale Protokolle und Behandlungspfade entwickelt, indem wir unsere bestehenden CPAP-Geräte modifiziert haben, um für unsere Patienten gute Outcomes zu gewährleisten.“

Die Forscher fanden auch heraus, dass die frühe Anwendung einer CPAP möglicherweise Lungenschäden bei schwersten COVID-19-Infektionen reduziert und es dem Patienten ermöglicht, sich von den entzündlichen Effekten zu erholen. Bei späterer Anwendung verhindert eine CPAP jedoch Lungenschäden nicht. Die Folge sind zusätzliche Entzündungen und eine Verringerung der Überlebenschancen.